En Underworld 6: Rise of the Vampire, Kate Beckinsale repite su papel de Selene, la icónica Death Dealer. La película retoma la historia varios años después de los acontecimientos de Blood Wars. Los vampiros y los licántropos siguen enzarzados en una guerra brutal, pero surge una amenaza nueva y más peligrosa: un antiguo vampiro anciano, Alaric, que ha despertado tras siglos de letargo. Alaric, interpretado por un nuevo y amenazante actor, cree que los vampiros han perdido su legítimo dominio y aspira a reconstruir un imperio de vampiros de sangre pura.

Selene, ahora una guerrera más poderosa y sabia, vive en relativa paz, criando a Eve, su hija que posee habilidades tanto de vampiro como de licántropo. Sin embargo, la frágil paz entre los aquelarres de vampiros y los licántropos restantes se rompe cuando Alaric comienza a masacrar a ambas facciones para consolidar el poder. Su plan implica resucitar un ejército de vampiros antiguos utilizando magia prohibida para limpiar el mundo de licántropos y todos los linajes impuros.Selene es llamada a regañadientes de nuevo a la lucha cuando las fuerzas de Alaric tienen a Eve como blanco, viéndola como una amenaza debido a su naturaleza híbrida. Selene y Eve se dan a la fuga, y su viaje las lleva a las profundidades de territorios ocultos de los vampiros, donde Selene descubre la verdad sobre su propio linaje, que es la clave para detener a Alaric. También se encuentran con un aliado inesperado en un líder rebelde de la manada de licántropos, interpretado por un nuevo actor secundario, que busca detener la extinción de los licántropos.